Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进肺部高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

冠状动脉热力（PH）是一种有用的心肺脏疾病，其相似性是肺脏血管壁阻力和冠状动脉压力减低。 尽管最近在治疗和治疗方面取得了困难重重，但 PH 仍然是一种情况严重的疾病，再次亦会导致具有高发生率的右心衰竭。PH 的病理相似性是小冠状动脉的骨架彻底改变，这与上皮细胞很薄、肌肉化和丛状病变的形成有关。 肾脏 (BM) 独有的祖蛋白以及血管壁周围病变候群浸润有助于冠状动脉彻底改变的更进一步。肾脏增生性 (MPN)病征的 PH 存活率略低于一般人群，并且在 MPN 病征中的观察到因心血管壁疾病导致的高发生率。根据 WHO 临床类群，PH 分为五个类。 基于上述观察，MPN 相关 PH 被归类为 WHO 第V 小组（较少科学研究），这是一个极其重要的异质小组，包含不清楚的多主因选择性。 MPN 包括真性红蛋白增大症候群 (PV)、病症候群淋巴细胞增大症候群 (ET) 和病症候群肾脏纤维化 (MF)，其相似性是未成熟肾脏蛋白的慢性增生，而肾脏增生表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体蛋白免疫驱动的。在 MPN 中的，JAK2V617F 是 JAK2 中的的一种触发体蛋白免疫，是；也观察到的驱动免疫； 它已在有约 95% 的 PV 病征以及 50-60% 的 ET 和病症候群 MF 病征中的观察到。 JAK2V617F 导致 JAK-STAT 路中的蛋白因子非依赖性触发，导致未成熟髓蛋白增生。 MPN 病征时常展示单单单单静脉和动脉血管壁并发症候群。尤其是，与具有其他驱动免疫的病征相比，具有 JAK2V617F 的 MPN 病征非同示单单更高的血管壁并发症候群存活率。然而，克林性肾脏与 PH 中的 JAK2V617F 的选择性不同性仍未阐述。 科学研究其设计思路： 为了洞察 JAK-STAT 路中在 PH 发展中的的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 肠道掩盖于慢性减压 (10% O2)，全肺脏匀浆而非分离蛋白上的 STAT3 线粒体低水平非同着减低，声称 JAK-STAT 触发可能在慢性减压诱发的 PH 中的发挥病理荷尔蒙作用。为了阐述 JAK2V617F 理解对 PH 发病选择性的影响，该科学研究用作了 Jak2V617F21 在掩盖于时常氧或慢性减压后转等位基因理解 Jak2V617F21 的雌性肠道。在时常氧掩盖后，与 WT 同窝仔鼠相比，JAK2V617F 肠道的白蛋白和淋巴细胞计数非同着更高，声称 JAK2V617F 肠道的 MF 样表型。JAK2V617F 肠道展示单单单单肺脏血管壁重构，在在着慢性减压后肺脏血管壁周围中的性肝蛋白浸润减低。该科学研究整整科学研究了肾脏蛋白克林，检测是否通过 BM Dreamcast（BMT）促进了 PH 的发展。将来自 JAK2V617F 肠道或比对 WT 肠道的诱发 BM 蛋白注射到经致命辐射的蛋白 WT 肠道中的，以便蛋白肠道具有 WT 肺脏。值得注意的是，与其他小组相比，响应慢性减压的 JAK2V617F-BMT 肠道肺脏中的的弹性蛋白蛋白酶、中的性肝蛋白相关趋化因子和趋化因子蛋白以及蛋白因子非同着消退。为了在冠状动脉彻底改变中的对携带 JAK2V617F 的 BM 独有肾脏蛋白完成可视化和进一步密切相关，该科学研究通过将 JAK2V617F 肠道与 CAG-EGFP 肠道育种产生了双转等位基因肠道（JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道或比对 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 蛋白Dreamcast到经致死照射的 WT 肠道中的。在 BMT 掩盖于慢性减压 3 都将，免疫染色非同示 GFP+ 蛋白在Dreamcast了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 蛋白的 BMT 蛋白的冠状动脉区域中的大量积累。 整整用作各有不同数目的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 蛋白和没有 GFP BM 蛋白的 WT 的混合物完成了持续性Dreamcast。在比对非持续性小组中的，流式蛋白法术非同示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 偃师相比，肾脏中的 CD45+ 蛋白内 GFP+ 蛋白评核的嵌合现象在 8 偃师非同着消退。 整整科学研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 肠道的肺脏和肾脏中的分离单单蛋白部分，在 BMT 后 8 周具有 1-19% 的嵌合现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 肠道 Ly6G+ 中的性肝蛋白中的 GFP+ 蛋白的比率在肺脏中的非同着略低于肾脏中的，而 WT-GFP-BMT 肠道在肺脏和肾脏中的的比率没有不同。为了阐述携带 JAK2V617F 的 BM 独有的中的性肝蛋白如何与 PH 发展有关联性的潜在选择性，通过 RNA 测序在来自 BM、外周血 (PB) 和肺脏的分选 Ly6G+ 蛋白中的对中的性肝蛋白的几个分立阶段完成了等位基因理解谱归纳JAK2V617F 肠道与 WT 肠道的比较。等位基因集富集归纳非同示，与 WT 肠道相比，JAK2V617F 肠道中的性肝蛋白分立的每个阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 路中原则上上调。 为了科学研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控选择性，归纳了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 蛋白系。与 JAK2+/+ 蛋白相比，JAK2V617F/+ 蛋白中的 STAT3 的线粒体低水平非同着消退。该科学研究归纳了 ALK1 的抑止是否可以改善 JAK2V617F 肠道中的慢性减压诱发的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学抑止剂，大幅提高了慢性减压掩盖的 JAK2V617F 肺脏以及 JAK2V617F/+ HCT116 蛋白中的 Smad1/5/8 的线粒体低水平。为了阐述 PH 中的 JAK2V617F 克林肾脏的临床不同性，该科学研究前瞻性地应征了 PH 病征，并通过等位等位基因免疫定量 PCR 归纳检查了 70 名 PH 病征中的 JAK2V617F 克林肾脏的患病率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病征（n = 5）在外周白蛋白中的非同示 JAK2V617F 体蛋白免疫，非同着略低于年龄和性别给定的比对受试者。这些原始数据声称，无论血蛋白计数或 PH 情况严重程度如何，JAK2V617F 的克林肾脏与该免疫体携带者中的 PH 的牵涉到和发展有关。 文章单单处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.