基于肠促胰素的血糖压制：未来 50 年的发展

肠即刻糖原素（Incretin）是一类在肉类营养杂质激发下，由十二指肠内表皮巨噬细胞合成表皮的雌激素，可通过即刻进β巨噬细胞的激素表皮、诱发α巨噬细胞不适当的糖原升糖素表皮、迟滞胃部排空及诱发荷尔蒙等多个途径进行机体高血压平衡状态闭环。

在依然的十年里，基于肠即刻糖原素的病患药性剂，包括糖原高高血压素样酶 1（GLP-1）复合物抑制作用和二酶基酶酶（DPP-4）诱发剂，提高了对 2 改进型心肾脏疾病疾病的整体而言行政。现有的病患同样包括长效 GLP-1 复合物抑制作用、GLP-1 酰胺和基础性激素以固定比率组合的融合抗生素以及静脉植入的可长期以来输注 GLP-1 复合物抑制作用的微改进型阻绝泵。

将来，静脉注射或排出 GLP-1 酰胺有或许带进现实。此外，静脉注射即刻 GLP-1 表皮剂如通过 G 肽多酶复合物、核法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 肽多酶胆汁酸作用于复合物（TGR5）现有仍在研究者阶段性。

GLP-1 与其它肾脏雌激素如 YY 酶、糖原高高血压素、胃部泌素、依赖性即刻激素（GIP）、肠即刻糖原酶酶、糖原泌素，肾脏活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于酶（PACAP）的相辅相成或许减小 GLP-1 增高高血压和体形的现像。基于肠即刻糖原素病患在其它教育领域的领域也受到越来越多的关注，如 1 改进型心肾脏疾病疾病、糖代谢异常、心肾脏疾病疾病、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至神经巨噬细胞ACS肿瘤等各个方面。

因此，在将来几年基于肠即刻糖原素的病患或许非常之外 2 改进型心肾脏疾病疾病。这篇文章是 Diabetologia 刊物「将来 50 年」活动卫报系列之前的一篇，以庆典 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻糖原素病患的「生死和有缘」

基于肠即刻糖原素病患的转型是降糖取而代之药性剂基础性研究者非常成功且兼具民族特色的例子。在消化系统研究者之前推测，静脉注射和静脉注射后激素表皮的减小量完全相同，随后推测这一现像的情况是肠即刻糖原素 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究者者合成和制取了这些酶雌激素并通过静脉注射至 2 改进型心肾脏疾病疾病病人，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 诱发剂被确忽视提高诱导 GLP-1 的有效途径。

时至今日，有完全相同类改进型的 DPP-4 诱发剂可以使用，尽管其内部结构和药性代动力学稍稍区别，但这些锂的药性效学功用和药性理学大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已采用完全相同的该线模式（如交换、甘油侧链、共价多酶核酸以及制取基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要操纵餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要操纵耐受高血压及减低餐后高血压波动）两种抗生素。完全相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 诱发剂的功用使得基于肠即刻激素的病患愈来愈为个性化。

基于肠即刻糖原素病患的充满信心：现有无需看得见的

GLP-1 复合物抑制作用教育领域近来的转型主要集之前在长效抗生素（即每周或愈来愈以致于静脉注射一次）和极为便捷的给药性系统及静脉注射笔设备。现有，各种一周一次 GLP-1 复合物抑制作用并未被引进或处于药性理学试验性阶段性。鉴于其病患窗狭窄，定义为降糖缺点和胃部十二指肠副依赖性间的平衡，相比基本的锂，将来的长效 GLP-1 复合物抑制作用大幅度提高治果而副依赖性减低或许不太或许。

其它包括静脉植入的微改进型阻绝泵，无需连续 6 个月或愈来愈以致于拘禁艾塞那酶。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和基础性激素以固定比率融合的组合剂。这种融合抗生素与个别锂相比劣势在于整体而言上能愈来愈好地操纵代谢物血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 复合物抑制作用单药性病患恶心副依赖性浮现率愈来愈低。

与开发长效锂/抗生素的科技转型相比较应，有利于揭示其病患潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于操纵餐后高血压也将带进热点。将来锂的半衰期较短效抗生素愈来愈短至少 1 ~2 h，这些锂或许作为长效 GLP-1 复合物抑制作用或酰胺对基础性激素病患的可用。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是恶心和发烧的浮现率愈来愈高。现有，一周一次的静脉注射 DPP-4 诱发剂也将要研究者之前。

基于肠即刻糖原素病患的充满信心：现有还未看得见的

给药性的取而代之途径

静脉注射 GLP-1 无需完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺兼具较强的降高血压现像，但皮射仍不用使许多病人高血压恢复正常。经过DPP-4 诱发剂病患，HbA1c

其它给药性分析方法包括：排出抗生素，但肺之前 GLP-1 的局部游离现像或许约束这种分析方法；口腔或直肠给药性，依然并未稍稍揭示，但不太或许在药性理学实践之前领域；GLP-1 直接踏入消化系统呼吸系统（如腹腔或静脉注射）的给药性途径在将来或许无需有利于揭示。

增强诱导 GLP-1 表皮是将来值得揭示的解决方案。现有针对十二指肠 L 巨噬细胞 G 肽多酶复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案至少至少无需操纵高血压，但操纵高血压有效的锂安全性差。其它同样包括营养预损耗，主要是肽质组分。事实上，减肥中风诱导 GLP-1 溶解度减小了约 5 – 10 倍，这强力拥护激发诱导 GLP-1 表皮的早先，但是现有还未推测理想的激发 L 巨噬细胞表皮 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在将来 50 年，基因病患或许达到一个广为的药性理学领域低水平。通过基因病患技术，糖原高高血压素原通过基因病患技术（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的巨噬细胞或许会随之而来诱导 GLP-1 表皮快速增长。

GIP 复合物抑制作用和GABA剂

由于其无需增强餐后激发激素表皮的环境因素依赖性，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖药性剂。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型心肾脏疾病疾病病人之前即刻激素表皮依赖性非常相比，甚至有报导 GIP 无需减小糖原高高血压素低水平。在高高血压动物模改进型之前，化学修饰的 GIP 酰胺兼具一定的降高血压现像，但非常用在 2 改进型心肾脏疾病疾病病人之前进行测试。

同时，在啮齿类动物模改进型之前，GIP GABA剂无需提高糖原岛感伤阻扰心肾脏疾病疾病转型，但同样地，这类化物也早已在心肾脏疾病疾病或心肾脏疾病疾病病人之前进行测试。鉴于 GIP 在即刻进激素表皮和脂肪沉积各个方面存在大多相反的现像，我们不用肯定 GIP 复合物抑制作用或GABA剂能发挥病患依赖性。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类雌激素也有降糖依赖性。在动物模改进型之前，作用于糖原高高血压素复合物无需提高心肾脏疾病疾病和激素顽抗。虽然 GIP 和糖原高高血压素在 2 改进型心肾脏疾病疾病和心肾脏疾病疾病病人之前的药性理学病患之前或许非常用展现出出足够的事实，但在不久的将来这些雌激素与 GLP-1 联用或许带进一种取而代之的病患解决方案。通过产生融合酶，各种复合物可以复合物作用于或阻断。如胃部泌酸闭环素不至少能作用于 GLP-1 也能作用于糖原高高血压素复合物。融合酶的合成使药性剂对完全相同复合物的灵活性最优化。

三重抑制作用可依赖性于 GLP-1、GIP 和糖原高高血压素复合物。至少至少来说，为首酶的依赖性确实不错，然而，由于个体雌激素依赖性的确定性以及每种酶副依赖性的叠加，调整融合酶内部结构使体形和高血压操纵达到最佳缺点仍兼具一定的面对。另外的一个面对是药性理学前研究者向药性理学研究者的过渡，由于存在物种的区别，在消化系统之前无需调整与完全相同复合物灵活性间的平衡以达到最佳缺点。

来自十二指肠的其它药性剂病患靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视最重要的兼具肠即刻糖原素依赖性的雌激素，其它十二指肠来源的杂质也进行了糖和能量平衡状态闭环，从而带进将来的病患靶标。如意指 L 巨噬细胞的雌激素酶 YY（PYY）兼具较强的诱发荷尔蒙的现像，或许为病患心肾脏疾病疾病和 2 改进型心肾脏疾病疾病提供另外的途径。相反，由胃部ε巨噬细胞表皮的生长素，无需即刻进可怜。

因此，GABA生长素的依赖性或许带进增高体形的有效解决方案。其他肾脏雌激素，如胃部泌素、糖原泌素、胆囊拉伸素、肾脏活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶作用于酶在环境因素溶解度下可以激发激素表皮。因此，至少至少这些雌激素可以用于 2 改进型心肾脏疾病疾病的病患。

近来有研究者表明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减小和高血压提高有关，或许是通过介导十二指肠内表皮 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些复合物也或许带进通过减小 GLP-1 的表皮达到病患目的的潜在靶标。仍要，越来越多的事实表明十二指肠酵母的改变无需不良影响糖原岛感伤和代谢。因此，闭环十二指肠细菌的一组也或许带进将来 2 改进型心肾脏疾病疾病的病患解决方案。

从减肥手术病患经验之前推测的药性剂病患解决方案

有大量 2 改进型心肾脏疾病疾病病人通过麻醉使心肾脏疾病疾病缓解，因此，有医生提出麻醉可以作为 2 改进型心肾脏疾病疾病病人甚至一些自我中心心肾脏疾病疾病病人的有利的病患解决方案。但尽量避免介入病患栅手术期的发生率几率、拘禁出不良及其它并发症，我们非常忽视在将来 50 年减肥手术将在此之后转型带进一种广为领域病患大分析方法。然而，现有的减肥手术无需范本以后的研究者，即复制术后体内的的雌激素巨大变化情况下的药性剂病患解决方案。

到现有为止，研究者重点在于肠即刻糖原素 GIP 和 GLP-1。揭示减肥中风心肾脏疾病疾病缓解的的系统或许有助于确定其它潜在的保守病患解决方案的因素。这些的系统包括肾脏雌激素表皮的改变、胃部十二指肠拘禁出和胆汁酸表皮以及十二指肠酵母的巨大变化。此外，十二指肠表皮的特异性，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，或许介导减肥中风高血压的提高。使用病理学分析方法找到手术随之而来其它因子的巨大变化或许会有利于帮助提高高血压和体形。

基于肠即刻糖原素病患的安全问题

关于可借心动过速（至少 GLP-1 复合物抑制作用）的长期以来安全性，遭遇糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在几率至少有另据。然而，在这各个方面数据仍要仍结果显示出良好的几率收益比。

基于肠即刻糖原素病患的将来适应症

现有，基于肠即刻糖原素的病患主要之外 2 改进型心肾脏疾病疾病，但各种研究者并未结果显示出这些药性剂在其它适应症各个方面有愈来愈为宽阔的充满信心。基于肠即刻糖原素病患将来的一个确切适应症为糖耐量受损（IGT）或耐受高血压受损（IFG）。至少有另据对于心肾脏疾病疾病和糖代谢受损的群体，GLP-1 复合物抑制作用无需卫生保健心肾脏疾病疾病的遭遇，病患短时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验性预设 DPP-4 诱发剂对糖代谢紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 非常用公忽视真正的疾病，因而也不用常规的药性剂病患指征，这也是这类群体药性剂病患的主要阻碍。鉴于心肾脏疾病疾病和 IFG/IGT 的定义稍稍主观，这种较至少至少的分类分析方法在将来无需反思。

妊娠期心肾脏疾病疾病病史的女权、多囊卵巢syndrome女权、其它 2 改进型心肾脏疾病疾病的高危群体以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠即刻糖原素病患之前获利。

现有，心肾脏疾病疾病的遭遇和风靡并未达到了风靡病的程度。GLP-1 复合物抑制作用近来在大多国家被同意用于病患心肾脏疾病疾病，以后也有愈来愈多这各个方面的领域。GLP-1 复合物抑制作用基本的施打和剂改进型能否增高体形将断定其为心肾脏疾病疾病的终身病患分析方法。这种病患的潜在诱因（长期以来体形增高、阻扰心肾脏疾病疾病和心肾脏疾病疾病并发症包括心肾脏疾病事件）需在大改进型药性理学实验之前有利于测试。但疾病早期的群体展现出出的诱因或许非常在晚期组织损伤并未转型到不可逆转时浮现。

近来的一些研究者表明，可以作为 1 改进型心肾脏疾病疾病病人激素病患的专门设计病患提高病人高血压操纵。这种为首病患在将来 50 年应该无需在此之后使用还将取决于在其它各个方面应该稍稍改进，如免疫病患或连接点激素给药性系统。

基于肠即刻糖原素病患的各种心肾脏疾病整部的研究者现有将要进行。如果这些研究者得出结论有心肾脏疾病各个方面的获利，即使高血压不用相比区别，基于肠即刻糖原素的药性剂或许在心肾脏疾病病患之前领域广为。然而，到现有为止已完成的心肾脏疾病整部试验性未结果显示出 DPP-4 诱发剂有相比的心脏保护依赖性，大多情况或许是研究者建筑设计、病人同样和试验性持续短时间的局限性。长期以来病患或 GLP-1 酰胺应该也展现出如此现在还尚不明确。

仍要，神经巨噬细胞ACS肿瘤将来或许带进基于肠即刻糖原素病患的一个适应症。大量的研究者证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经巨噬细胞ACS疾病的动物模改进型之前解剖学和功能给予提高。近来，也有另据帕金森病病人的无意识和运动障碍也稍稍提高，从而预设基于肠即刻糖原素疗法在这一教育领域的病患潜力。

如何有利于提高肠即刻糖原素教育领域理应的研究者？

自 GLP-1 首次确忽视激素即刻泌剂已依然 30 年。许多环境因素学的认识和病患分析方法来自于一些基础性研究者。然而，有关 GLP-1 广为的生物学现像之前许多取而代之问题将在将来给予解答。将来 50 年，我们渴望看得见愈来愈多基于 GLP-1 及相关酶功用的病患分析方法，随着适应症的范栅扩大而早已至少限于降糖病患，根据病人的无需同样最佳的病患分析方法。依然并未浮现了许多平庸的结果，将来一些意料之外的推测或许极为即刻进该教育领域的有利于转型。

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编辑： 杨茜